Nel 1419, Giovanni di Bicci de' Medici si offrì di finanziare l'ampliamento, commissionando un progetto a Filippo Brunelleschi che già vi aveva realizzato la Sagrestia Vecchia ed un'altra cappella. Il grande architetto realizzò un grandioso disegno che fu presto accettato da tutti con deciso entusiasmo ed il committente decise di finanziare l'opera.
 
Brunelleschi, coadiuvato dal suo assistente Antonio Manetti, realizzò così un punto di riferimento per tutta l'architettura religiosa successiva, con un arioso interno a croce latina a tre navate, scandite da colonne corinzie e archi a tutto sesto in pietra serena, di colore grigio, che contrastano con l'intonaco bianco delle pareti. Le proporzioni sono attentamente studiate e si basano sulla ripetizione modulare di grandezze standard, in modo da creare una successione di spazi regolari ideali, come dei grandi cubi affiancati sormontati da semisfere. Contemporaneamente (1421) costruì la Sagrestia, oggi detta Vecchia in contrapposizione a quella Nuova di Michelangelo, con tondi di Donatello. La basilica fu terminata nel 1461, grazie anche al sostegno economico del figlio di Giovanni, Cosimo de' Medici. San Lorenzo divenne presto la basilica dei Medici. Cosimo il vecchio fu sepolto in un pilastro ancora visibile da una grata. Il soffitto della navata centrale è decorato a lacunari (variante dei "cassettoni"), con rosoni dorati su sfondo bianco rendendolo molto luminoso e appariscente. 

La facciata della chiesa è tutt'ora incompiuta: papa Leone X, Medici, dette a Michelangelo il compito di progettarne una nel 1518. L'artista fece un modello ligneo di una facciata classica e proporzionata, ma l'opera non fu ugualmente portata a termine, per problemi tecnici e finanziari insorti già dall'approvvigionamento dei materiali. Sempre Leone X commissionò la Sagrestia Nuova al grande artista, per conservare i sepolcri dei due rampolli di casa Medici (Lorenzo Duca d'Urbino e Giuliano Duca di Nemours, che morirono entrambi sui trent'anni con grande costernazione del papa che tanto si era adoperato per la loro affermazione. L'opera fu realizzata a più riprese e solo grazie a un salvacondotto proposto dai Medici a Michelangelo, reo di aver preso parte alle vicende della Repubblica fiorentina, obbligò l'artista a terminare l'opera che altrimenti sarebbe rimasta uno dei tanti non finiti michelangioleschi. D'altro canto questo modo di fare un po' "allegro" e dissennato è stato tipico di tutti i Buonarroti fino alle ultime discendenze quanto tutto l'ingente patrimonio familiare era ormai stato tutto dilapidato in ogni modo possibile, soprattutto al gioco. Fonte: Elina Buonarroti nei Casprini. Si scritto bene. L'ultima discendente di quel "Buonarroti" era parte della nostra famiglia.  Il piccolo campanile è del 1740 di Ferdinando Ruggieri.

Le Cappelle medicee sono la parte più imponente di tutto il complesso che nell'insieme rappresenta la potenza dei Medici nei tre aspetti fondamentali. Il culto, la conoscenza e la forza economico-politica. Le due parti principali che si visitano sono prolungamenti dell'abside della basilica: la Sagrestia Nuova, edificata da Michelangelo dal 1519 in un decennio circa, e la grande Cappella dei Principi, del secolo successivo, completamente ricoperta da marmi e pietre semi-preziose dove sono sepolti i granduchi di Toscana e i loro familiari.

La cripta è il primo ambiente al quale si accede dall'ingresso del museo basso ed imponente, sorregge tutto l'edificio sovrastante. Sul pavimento vi sono poste le pietre tombali dei medici ed è da questo ambiente, passando per la biglietteria,  che attraverso due scale si accede alla cappella dei principi.

La Cappella dei Principi. L'imponente e sfarzoso ambiente ottagonale è largo 28 metri ed è sormontato dalla cupola di San Lorenzo, la seconda per maestosità in città dopo quella del Brunelleschi. Fu ideata da Cosimo I, ma la sua realizzazione si deve al suo successore Ferdinando I, che incaricò l'architetto Matteo Nigetti, 1604 su disegno di Don Giovanni de' Medici. Lo stesso Buontalenti modificò in parte il progetto. Lo sfarzo abbagliante è dato dai ricchissimi intarsi creati con pietre semipreziose, per la realizzazione dei quali fu creato l'Opificio delle Pietre Dure. Entrare in quest'ambiente da una senzazione di stupore. Non esiste millimetro in cui pietra e pietruzza non sia intagliata in modo magistrale ed intarsiata l'una nell'altra a creare disegni, stemmi e quant'altro possa rappresentare Firenze e la magnificenza dei suoi principi o signori. Qui non troviamo colori sgargianti visto l'ambiente, ma vi sono state usate pietre come i lapislazzuli, il corallo e la madreperla. Le cappelle medicee sono all'impressione del visitatore un immenso, magnificente e stupefacente unico gioiello.

Nelle nicchie sarebbero dovute entrare le statue di tutti granduchi, anche se poi ne furono realizzate e poste in opera solo quelle di Ferdinando I e Cosimo II, opere entrambe di Pietro Tacca eseguite tra il 1626 ed il 1642. Gli altri sepolcri granducali appartengono a Cosimo I (1519-1574), Cosimo II (successore di Ferdinando I, 1590-1561) e Cosimo III (succeduto a Ferdinando II, 1643-1723). Al centro dell'atrio, nelle intenzioni dei committenti, doveva trovarsi il Santo Sepolcro, sebbene i vari tentativi di comprarlo o rubarlo a Gerusalemme fallirono. I sarcofagi in realtà non contengono le spoglie materiali dei principi e dei loro familiari. Questi infatti sono in ambienti semplici e spogli nascosti dietro le mura. In una piccola stanza dietro l'altare vi sono dei reliquiari di pregevole fattura donati a Firenze da papa Leone X.

La Sagrestia Nuova
Edificata da Michelangelo a più riprese tra il 1521 ed il 1534, vi si accede da un corridoio dalla Cappella dei Principi, mentre la porta che permette di entrare nella basilica oggi è chiusa. Commissionata da Papa Leone X ed il cardinale Giulio de' Medici (futuro Clemente VII), Michelangelo la realizzò partendo dalla stessa pianta della Sacrestia Vecchia del Brunelleschi e divise lo spazio in forme più complesse, con archi trionfali che si aprono su delle specie di absidi. Incassati nelle due pareti laterali realizzò i sepolcri monumentali dedicati a Giuliano Duca di Nemours e suo nipote Lorenzo Duca d'Urbino, per i quali scolpì tre sculture ciascuno: le Allegorie del Tempo, adagiate sopra i sepolcri, e i ritratti soprastanti dei Duchi. Per la tomba di Giuliano de' Medici, seduto in fiera postura, scelse le il Giorno e la Notte; per quella di Lorenzo, in posa malinconica e pensierosa, il Crepuscolo e l'Aurora. Entrambe le statue guardano verso il centro della cappella dove Michelangelo realizzò e pose una Madonna con Gesù in grembo. Volgendo il loro sguardo alla rappresentazione sacra i duchi esprimono le inclinazioni religiose dell'artista, secondo il quale, quando le glorie terrene passano, solo la spiritualità e la religione riescono a dare sollievo alle inquietudini degli uomini. Completano il corredo le statue dei Santi Cosma e Damiano, di seguagi di Michelangelo. Sotto l'altare sono sepolti anche Lorenzo il Magnifico e suo fratello Giuliano de' Medici, per i quali non ci fu mai il tempo per costruire una sepoltura monumentale: nel 1534 infatti Michelangelo partì definitivamente da Firenze e lasciò l'opera incompiuta.

 La Biblioteca.

 Dopo varie visiccitudini e controversie progettuali con il Buonarroti, la biblioteca si innalza su due livelli: il ricetto al primo piano, e attraverso l'imponente scalone in pietra, al secondo dove è posta la libreria. Il motivo principale della sopraelevazione della biblioteca è derivato dal problema di dover sfruttare per quando possibile, ogni ora di luce diurna per l'illuminazione della sala di lettura.

  I lavori iniziarono tra il 1525 ed il 26 ma subirono subito un interruzzione per la caduta della Signoria. Inoltre da quella data, Michelangelo venne nominato "Magistrato de' Nove" della milizia cittadina (il 10 genn. 1529), e fino al settembre fu impegnato nelle fortificazioni della città per poi passare alla difesa della medesima presa in assedio dalle truppe papali. Il 12 agosto 1530, la città fu ripresa nuovamente nelle mani dei Medici e Michelangelo dovette darsi ad una fortunosa fuga dai sicari di  Alessandro de' Medici. Perdonato dal Papa, dovette portare a termine l'opera commissionata insieme alle tombe Medicee. Clemente VII conosceva molto bene il tipo "Michelangelo". Nel 1533 Sebastiano del Piombo, sollecitò l'artista con un: "et dice (Sua Santità) che alogate li banchi e palchi e figure e scale e quello pare a vui.e che si faci tutto quello si pol fare senza vui".

"Nel 1534 i banchi di lettura furono allestiti dal Battista e dal Ciapin  ma la morte del parte del Buonarroti nello stesso anno, convinse l'artista ad abbandonare definitivamente Firenze e spostarsi a Roma dove iniziò il magnificente "Giudizio universale" consegnato al pubblico nel 1541 mentre i lavori della biblioteca furono per il momento abbandonati. il pavimento venne eseguito su disegno di Perin del Vaga da Sante Baglioni negli anni 1549-54; al 1550 risale la decorazione del soffitto ad opera di Battista del Tasso.

Infine la travagliata realizzazione dello scalone: il progetto del Buonarroti subì molti ripensamenti e molte varianti sì che la sua esecuzione si protrasse sino al 1558 quando Michelangelo inviò un modellino in terracotta accompagnato da una lettera esplicativa. E la definitiva realizzazione da parte dell'Ammannati solo nel 1571 la Biblioteca poté esser aperta al pubblico.

Particolarità

Il concetto di biblioteca era leggermente diverso da oggi dove ci si presenta ad un banco e si chiede un libro in cosultazione. All'epoca ogni banco conteneva un certo numero di libri legati al medesimo. Sul lato del banco erano listati i libri contenuti in quel determinato banco. Si leggeva quindi la lista dei libri su ogni banco fino a trovare il libro e si sedeva solo ed esclusivamente a quel banco per la consultazione. Tale sistema era praticato per evitare furti visto che i libri non erano di carta ma di pergamena e di costo davvero elevato.